V roce 1537 Sulejman I. Nádherný po domluvě s francouzským králem Františkem I. začal napadat císařské pozice v Itálii. Františkův postup do Lombardie zastavil císařský spojenec Janov, zatímco Turci útočili z východu. Turecké obléhání habsburské pevnosti Klis v Dalmácii, která padla v březnu 1537, vyvolalo obavy Benátek. Benátská vláda se obávala, že turecké síly zaútočí na dalmatská města a uchýlila se k diplomatickému úsilí, aby se zabránilo válce. Turci se zatím s 200 loděmi v červenci vylodili v Otrantu a poplenili kalábrijské pobřeží. Útok vedl osmanský admirál Chajruddín Barbarossa (Cheir ad-Din, Chaireddin,Hizir, Hayreddin), který velel všem významnějším námořním operacím této války. Po zprávách o stažení krále Františka, který odtáhl bránit Karlem V. napadenou Provance, Turci ustoupili, ale na moři se vysloveně srazili s benátskými loděmi a došlo k řekněme protokolární roztržce o to, kdo má komu vzdát čest. Benátky sice přispěchali s omluvou, ale sultán tento incident využil jako záminku k válce pro urážku vlajky.
Sultán byl osobně přítomen ve Valoně (Vlöre) v Epiru a rychle se přesunul k Butrintu. Jeho velitel se vzdal, když jen slyšel o příchodu turecké armády se Sulejmánem v čele. Nyní sultán nařídil útok na Korfu. Na Korfu věděli o tureckých pohybech a místní baili Simeone Leona a provveditore Luigi da Riva se na útok pečlivě připravovali. Město spoléhalo na dva opevněné vrchy staré pevnosti držené 4 000 muži s prý až 700 děly (spíše střelnými zbraněmi, i když i větší děla zde určitě byla) pod italským důstojníkem Naldou. V přístavu pak byli připraveny 4 plně vyzbrojené galéry k odražení pokusu o vylodění v přístavu. Město bylo dobře zásobeno municí a zbraněmi i proviantem na dobu tří let. V předpolí bylo srovnáno se zemí 3 000 domů, aby se nepřítel neměl kde skrývat. Na konci srpna 1537 se Turci pod Barbarossou vylodili na ostrově a směřovali k hlavnímu městu. 29. srpna přistálo dalších 25 000 mužů. Pesaro s benátskými loděmi nezasáhl, protože byl severněji na Jadranu. Turci zatím vypálili doposud stojící předměstí a vyrabovali celý ostrov. Druhým místem odporu se stal hrad st. Angelo na západě, kde se kromě posádky ukrývalo na 3 000 uprchlíků. Výhodná poloha zajišťovala dostatečnou ochranu a všechny čtyři masivní útoky byly odraženy.
Zatím začalo hlavní turecké vojsko ostřelovat Korfu. Obsadili také ostrůvek Vido, ale děla zde umístěná za tři dny zasáhla hradby jen 5x. Velení města se připravovalo na dlouhé obléhání a z hradeb vyhnalo staré lidi, ženy a děti, aby prosili u Turků o chléb. Turci je odmítli a vracející se nepustili dovnitř ani Benátčané. Museli to být srdceryvné scény, nehledě na ženy a děti. Staří muži ukazovali své jizvy, které získaly v dřívějších bojích za Benátky. Nic nepomohlo a tito vyhnanci se usadili v příkopech před hradbami, v zemi nikoho. No nebylo to v historii poprvé.
Další vojenský neúspěch čekal Barbarossu při pokusu ostřelovat město z lodí, když benátští dělostřelci docílili několika přesných zásahů, turecké lodě se stáhly. Velkovezír Ayas Paša provedl důkladnou prohlídku opevnění a vzhledem k tomu, že se blížil podzim a v táboře propukaly nemoci a ani zásobování nebylo nejlepší, doporučil od obléhání upustit. Sulejman se rozhodl pokusit se posádku přesvědčit a poslal několik zajatých obyvatel Korfu, aby posádku přemluvili ke kapitulaci. Simeone Leona ovšem nechal sultánovy vyslance bez odpovědi. Sultán se ještě spíše pro forma snažil od Benátek získat náhradu za vynaložené náklady při obléhání, ale již předtím Turci spálili zbytky tábora a záhy se nalodili. Po defilé flotily pod pevností obléhatelé po 13 dnech odpluli.
Škody byli ale obrovské, snad až 20 000 obyvatel bylo odvlečeno, prakticky všechna zvířata byla odvezena nebo pobita, většina domů pobořena. Ostrov se poté zalidňoval jen stěží. Ale radost v Benátkách z jeho udržení byla obrovská a byla také záhy zajištěna finanční pomoc na stavbu nových domů. Nový baili Tiepolo vydal řadu ustanovení a tvrdou rukou obnovil pořádek, včetně několika poprav vojáků, kteří na místních kořistili. Jeden urozený Benátčan byl za stejný prohřešek sťat. Současně se začalo pracovat na novém opevnění města.
Turci pak cestou vyplenili Paxos, z Kefalonie a Zante odvezli na 13 000 lidí. Vypálili také Pargu a klášter vykupitele na ostrovech Strivali. Provedli nájezd na Kytheru (Cerigo), kterou zcela zpustošili, rychle dobyli hlavní město Sv. Dimitrij a odvezli na 7 000 obyvatel. Ti šťastnější z místních se ukryli v kopcích nebo prchli do Morey, odkud bylo těžké je dostat zpět. Vše skončilo v říjnu, když Turci napadli Aeginu. Rozhodnost dobyvatelů byla stejná jako jejich absence milosrdenství. Turci se vyšplhali na vysoké útesy Palaiochory a po pouhých 4 dnech obléhání město padlo. Bylo zničeno, dospělí muži byli pobiti, guvernér byl zajat a stejně tak 6 000 žen a dětí. Ostrov byl pak dlouhá léta zcela pustý.
Turecký útok na Itálii a existence silné flotily vyvolaly v Římě strach z možné invaze. Papež Pavel III. vytvořil Svatou ligu (jednu z mnoha toho jména), která by bojovala proti osmanské expanzi a odrazila turecké útoky, které se očekávaly v příštím roce. Intenzivní diplomacie papeže zastavila válku mezi Karlem V. a Františkem I. mírem v Nice a zajistila Karlovi podporu. Kromě císařských sil svou účast ve Svaté lize potvrdil Janov, Portugalsko, johanité. Neochotně a po dlouhé debatě v senátu do koalice vstoupily i Benátky. Hlavním cílem byla eliminace turecké námořní moci. Vrchním velitelem se stal Janovan Andrea Doria. Spojené loďstvo mělo prý až 300 lodí. Celkem 176 galér (55 benátských, 61, janovských a papežských, 50 španělských a 10 johanitských) a zbytek snad byly galeony. Místem srazu se stalo Korfu v létě 1538. Papežským lodím velel Marek Grimani, patriarcha z Aquileje, Benátčanům Vincenzo Capello. Grimani se pokusil dobýt pevnost v Preveze, ale pod dojmem utrpěných ztrát se stáhl.
Osmanské loďstvo zatím operovalo v Egejském moři a napadlo ostrovy Syros, Ios, Tenos, Karpathos, Kasos, Andros, Naxos, Paros a Santorini. Na Naxu byl získána velká kořist a vévoda za svou další nezávislost musel zaplatit 5 000 dukátů. Stranou nezůstala ani Kréta, kde chtěl sultán uznání své nadvlády a placení ročního tributu. V červnu 1538 Barbarossa dobyl Mylopotamos, Apokoronas a Kerameiu, bez úspěchu obléhal Chanii a poté pochodoval na Rethymno a Kandii. Místní benátské úřady požádali o pomoc místní, kterým nabízeli po předchozím povstání amnestii a daňové úlevy. Jejich vůdci bratři Kallergisové si uvědomili, že pod Turky by to bylo spáše horší a díky svému bohatství a vlivu naverbovali místní k posílení obrany ostrova. Rethymno a Kandie se i díky tomu ubránili, přesto nájezdníci zpustošili oblast kolem Fodele a zničili pevnosti Mirabello, Siteia a Palaiokastro. Barbarossa byl v době útoku na Prevezu na Kosu, rychle shromáždil flotilu a připlul do Jónského moře. Cestou ještě stihl poplenit Kefalonii.
Barbarossa disponoval celkem 122 galérami a galeotami, menšími galérami. Jeden z jeho velitelů Turgut doporučoval vysadit část vojáků u Aktia nedaleko Prevezy. To mělo umožnit podporu na křídle. Barbarossa byl zpočátku proti, ale nechal se přesvědčit. Svatá liga 25. a 26. září provedla pokusy vylodit vojáky u Prevezy, ale byli odraženi. Doriovi lodě byly díky nepříznivému větru hnány k pozicím Turků a tak celá flotila 27. září odplula na jih k Lefkádě. Bylo rozhodnuto, že donutí Barbarossu k boji tím, že budou předstírat útok na Lepanto. Ovšem Barbarossa zatím také vyplul na jih za Doriou. Doria nečekal, že se Turci, kteří byli méně početní, vydají vstříc bitvě, přesto trvalo několik hodin, než Capello a Grimani přesvědčili Doriu k bitvě.
V čele plulo šest Turgutových rychlých lodí a levé křídlo tureckého loďstva těsně přiléhalo k břehu. Nedostatek větru způsobil Doriovi starosti. Vlajková loď Benátčanů Galeona di Venezia vyzbrojená mnoha děly najela na mělčinu šest kilometrů od pobřeží, a i když jí chtěli ostatní lodě pomoci, záhy jí oklopili turecké galéry, které ovšem byly silně poškozeny účinnou dělostřelbou a utrpěly těžké ztráty.
Když se zvedl vítr, Doria provedl řadu manévrů a snažil se Turky vylákat na volnější moře, aby neměli své křídlo kryté pozicemi na pevnině. Další možností bylo provést výsadek a turecké pozice dobýt, což ale po předchozích Grimaniho neúspěších raději neudělal. Ferrante Gonzaga, sicilský místokrál, byl na levém křídle, johanité na pravém. Předvoj tvořily čtyři rychlé galéry pod vedení Giovanni Anrea Dorii, jeho strýc a vrchní velitel pak za ním zformoval širokou linii. Za nimi byli Benátčané a papežské lodě. Poslední linii tvořili benátské plachetní lodě pod velením Alessandra Condalmiero a španělsko-portugalsko-janovské galeony pod vedením Francesca Dorii spolu s menšími a podpůrnými loděmi.
Osmanská flotila měla sestavu tvaru písmene Y. Barbarossa byl ve středu, levému křídlu velel Sejdi Ali, Salih byl napravo a záloze velel Turgut doprovázený Muratem a dalšími. Turci rychle zaútočili na pravé křídlo loďstva Svaté ligy proti johanitům a napadli i druhou linii papežských a benátských galér. Doria váhal s útokem svého středu a začal manévrovat, ovšem bez většího užitku. Barbarossa využil velmi slabého větru a jeho vesly poháněné a v tuto chvíli obratnější lodě napadly křesťanský týl. Doria se snažil zastavit je křížovou střelbou z děl mezi galeonami a galérami, ale to se nepovedlo. Turci úspěšně napadali křesťanské plachetnice a obsazovali jednu za druhou.
V bitvě Turci potopili 10 lodí, další 3 shořely a celkem 36 jich bylo obsazeno. Do rukou se jim dostalo i 3 000 zajatců. Barbarossa neztratil jedinou loď, i když řada jich byla těžce poškozena. Napočítal také 400 mrtvých a 800 raněných. Druhý den Doria využil příznivý vítr a se španělskými a janovskými loděmi odplul na Korfu, marně přemlouván Benátčany, johanity a Aquilejským patriarchou, aby pokračoval v boji. Snad nechtěl pomáhat Benátkám, snad se bál o své lodě, které opravdu vlastnil. Každopádně žádný extra dojem nezanechal.
